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                新闻中心
                2021-09
                关于葡萄糖酸钙过饱和溶液析晶问题的讨论

                ? ? ? ? ?钙是重要的人类生命元素㊣之一,钙元素不仅是构成人体骨骼的主要物质,同时也是保证人类肌肉功能、神经功能的必要物质。其中,葡萄糖酸钙为应用广泛的补钙制剂之一,葡萄糖酸钙有多种剂型,包括片剂、颗粒剂、口服溶液、注射剂等,鉴于液体制剂的无崩解过程、体内吸收快的优势,葡萄糖酸钙的◎口服溶液剂在补钙领域中的地位尤为重要,如葡萄糖酸钙口服溶液、复方葡萄糖酸钙口服溶液、葡萄糖酸钙锌口服溶液等。然而,葡萄糖酸钙在水中溶解度为3.5%,葡萄糖酸钙口∩服溶液或葡萄糖酸钙注射液中葡萄糖酸钙含量为10%,葡萄糖酸钙锌口服溶液中的葡萄糖酸钙含量为6%,均为其过饱和溶液◤,因而体系极为不稳定,易析出沉淀,会使药物质量和使用效果受到影响。因而,本文主要通过处方或工艺改进讨论如何改善葡萄糖酸钙溶液剂的析晶问题。


                1 处方因素

                1.1 原料药纯◣度

                ? ? ? 制剂的稳定性和原料的纯度有很大的关系[1,4,5,7]。葡萄糖酸钙原料药纯度不够时,所制得饱和溶液易产生不溶性草酸钙,从而导致溶液结ㄨ晶析出来。因此,原料药采购时需对原料≡药厂家筛选或对厂家提出纯度要求,此外,在工艺步骤中可增加葡萄糖酸钙原料药的预处理,如在配制前应先溶解后过滤,再进行〇配制药液。


                1.2 稳定剂

                ? ? ?中国药典2020版二部[2]中葡萄糖酸钙注射液中提到“本品中需添加钙盐或其他适宜的稳定剂,但加入的钙盐按钙(Ca)计算,不得超过葡萄糖酸钙中含有钙量的5.0%”,因而国内葡萄糖酸钙注射液处方一般添加乳酸和氢氧化钙为稳定剂,费森尤斯卡比公司的葡萄糖酸钙注射液中则以葡萄糖二酸钙为稳定剂。朱直美等[10]研究浓缩葡萄糖在葡萄糖酸钙过饱和溶液稳定性中的应用时,在10%葡萄糖酸钙过饱和溶液中添加15%浓缩葡萄糖,结果显示利用浓缩葡♀萄糖的黏稠性,可阻止过饱和体系中小颗粒结合成大颗粒,体系便稳定下ξ 来,其原理时小颗粒下沉的力量与下沉遇到的阻力之间的平衡,而钙平衡通过浓缩葡萄糖的黏度来实现。


                1.3 助溶剂

                ? ? ? 据文献报道,硼酸、乳酸钙、α-糖酸钙、枸橼酸钠、氯化钠具有助溶作用,可解决葡萄糖酸钙的析晶问题。例如,李福林等[4]则以硼酸作为助溶剂,经回≡流加热,葡萄糖酸钙分子中的羟基与硼酸发生醋化反应,生成硼酸葡萄糖酸钙醋,能增加葡萄糖酸钙的稳定性。李健和等[9]采用氯化钠作为助溶剂对葡萄糖酸钙口服溶液的处方工艺进行改进,所制得成品于室温观察18个月均未见白色结晶析出。黄兴兰等[8]在考察乳酸钙对葡萄糖酸钙口服溶液稳定性的影响时,在制备过程中加入不同浓度乳酸钙作为助溶剂,若乳酸钙浓度低,仍会析出葡萄糖酸钙结晶,随着乳酸钙浓度的提高,析出结晶的数量不断减少,当乳酸钙浓度大于2%时,口服溶液无结晶析出,在贮存期稳定。哈药三精的刘羽丹等[7]在配制复方葡萄糖酸钙口服液时加入了乳酸钙,实验现象与黄星蓝等的相似,且哈药三精的复方葡萄糖酸钙口服溶液于2019年获批上市,有效『成分为5%葡萄糖酸钙和5%乳酸钙。


                1.4 pH值

                ? ? ? 葡萄糖酸钙溶液pH值对其性状稳定性溶液的影响主要为pH值对不同助溶剂的助溶效果的影响,实验证明不同助溶剂各有其适合的pH值。廖工︽铁等在筛选助溶剂时,考虑到依地酸对阳离子的络合能力极强,且对机体的毒性小,选依地酸作为助溶剂时,于每1g葡萄糖酸钙中加入0.035g依地酸,分别调节pH值为4,6,8,同时采用快速沉淀观察及室温储存进行稳定性的观察,结果表面,在pH4和8条件下,其性状稳定效果理想,即使纯度较低的原料药亦无沉淀析出,而在pH值为6时,则稳定性较差。同时由于国内常用乳酸钙作助溶剂,多控制pH值在6.0~8.2,他们对不同来源的葡萄糖酸钙作了乳酸钙的助溶稳定试验,结果说明在中性及碱性条件下,稳定性均不够好,而在pH值为4时,即使溶液放置在空气中,经过9个月亦未析出沉淀。由此可见,药液稳定性与pH值的关系,主要是与助溶剂的种类相关,药液的pH值可在选定助溶剂种类后再作pH值的筛选及确定。


                2 工艺

                2.1 配液工艺

                ? ? ? ?多学者[1,4,5,7]萄糖酸钙溶液接触后易析出碳酸钙微粒,加速溶液沉淀。李福林等[4]配制药液时先将纯化水煮沸以逐出CO2,且配制过程中尽量避免与空气接触,同时,配制过程中需保证煮沸时间,即煮沸2h以上时葡萄糖酸钙中的微小离子充分溶解,防止冷后形成晶核,此外,配液完成后需密封静◆止使不溶性微粒析出后通过精滤除去不溶性微粒,进一步减少溶液中残留晶核。刘向东等[1]则配制前将蒸馏水煮沸和通过通氮气流几分钟使溶液中CO2排除干净,避免与Ca2+产生沉淀,且在灌装时控制灌装温度在40℃作用,并保证一次⌒性灌完。时间越长,与空气中的CO2成不溶性沉淀,不利于制剂稳定性。


                ? ? ? 李亚琴等[3]在配制葡萄糖酸钙注射液时,考察了静置与回流对溶液稳定性的影响,即葡萄糖酸钙∑ 溶解完全后,灌封前增加静置、加入活性炭回流、过滤等步骤,通过增加静置回」流工序,有助于去除葡萄糖酸钙溶液中不溶性杂质及未被增溶的物质,成品稳定性明显提高。此外,他们发现灌装完而未经灭菌的样品在4℃放置7天后全部析出,而灭菌产品无此现①象,认为一方面是因为较长的输送溶液管道内壁及灌注装置遇冷易生微小的肉眼看不见的微小晶核,另一方面溶液在加压过滤及加压灌注的情况下,这些机械施压增加了饱和溶液的不稳定状态,因此未灭菌的样品于4℃下放置,晶核生长,导致白色结晶析出,由此可见输送溶液管道过长,溶液遇冷、压力泵加压过滤以及溶液灌注的急速喷射都可能生成晶核引起葡萄糖酸钙析出。

                2.2 灭菌工艺

                ? ? ? 葡萄糖酸钙在水中的溶解程度与温度呈正〖相关,即保证一定的溶解温度和保持一定的溶解时间可有效消除葡萄糖酸钙溶液中的微小颗粒。李亚琴等[3, 6]灭菌¤工艺对葡萄糖酸钙注射液性状稳定性的影响,结果⌒ 显示未灭菌的产品在4℃放置7天后全部析出,而100℃/45min和121℃/45min灭菌产品无此现象,说明高温灭菌不仅杀灭微生物,也可能使溶液内细微的晶核☆可被重新溶解,因此升高灭菌温度和延长灭菌时间也是防止葡萄糖酸钙析出的关键性操作。对于葡萄糖酸钙口服溶液剂,温度则不宜ω过高,否则瓶盖会松动,密封不好与空气接触造成结晶析出;灭菌时间不宜过长,因为溶液中含有糖份,温度过高和时间过长糖会焦化,影响制ω 剂口感。


                3 总结

                ? ? ? 葡萄糖酸钙是常用的补钙制剂之一,能够刺激神经和肌肉兴奋性促进骨骼生长,效果显著对人体健康而言具有重要意义。但其液体制剂均为过饱和溶液,若长时间处于室温环境中容易出现结晶,从而影响药品疗效与质量。笔者主要对葡萄糖酸钙相关液体制剂的析出问题进行探讨,处方方面影响因素主要有原料药的纯度、稳定剂或助溶剂的添加】,工艺方面则主要考虑配液步骤中尽量避免与空气接触,保证足够的配液温度和加热时间,增加静置回流工序,灌装时需尽可能避免过长的输液管道以及尽可能一次性灌装完成,适当升高灭菌温度和延长灭菌时间等。


                【参考文献】

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